Биосовместимость различных доз никотинамид рибозида при внутривенном способе введения

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Никотинамид рибозид (НР) является предшественником НАД+. В литературе представлено большое количество работ с использованием перорального способа введения НР, которые демонстрируют положительное влияние на течение таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, заболевания почек, печени и др. Ранее авторами была сформулирована гипотеза о наличии протективного эффекта внутривенного введения НР в отношении доксорубицин-индуцированного повреждения миокарда. Однако при данном способе введения отдельную значимость представляет информация о биосовместимости НР при его использовании в терапевтически эффективных дозах. В связи с этим целью работы явилось исследование биосовместимости различных доз НР при его многократном внутривенном введении крысам стока Wistar. В работе для введения использовались дозы 150, 300, 450 и 600 мг/кг НР (кумулятивные дозы составили 900, 1800, 2700, 3600 мг/кг соответственно). В ходе работы была продемонстрирована биосовместимость НР в дозах 150, 300, 450 мг/кг при его многократном внутривенном введении крысам. Доза 450 мг/кг при многократном внутривенном введении не сопровождалась негативным влиянием на парасимпатические ганглии автономной нервной системы сердца. В то же время использование дозы НР 600 мг/кг вызывало ряд негативных побочных эффектов в виде снижения работы сердечно-сосудистой системы, морфологических и функциональных изменений в миокарде, печени и почках, также наблюдалась частичная гибель животных, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. Ю. Подъячева

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Автор, ответственный за переписку.
Email: e-ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Н. Ю. Семенова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Д. В. Мухаметдинова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

И. А. Зелинская

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Л. А. Мурашова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Онопченко

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Е. В. Щелина

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

M. O. Мартынов

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

В. А. Дячук

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

В. А. Цинзерлинг

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: e-ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Я. Г. Торопова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: e-ekaterinapodyachevaspb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Bieganowski P, Brenner C (2004) Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a preiss-handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell 117: 495–502. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00416-7
  2. Trammell SAJ, Schmidt MS, Weidemann BJ, Redpath P, Jaksch F, Dellinger RW, Li Z, Abel ED, Migaud ME, Brenner C (2016) Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun 7: 1–14. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
  3. Bogan KL, Brenner C (2008) Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: A molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annu Rev Nutr 28: 115–130. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.28.061807.155443
  4. Yang T, Chan NYK, Sauve AA (2007) Syntheses of nicotinamide riboside and derivatives: Effective agents for increasing nicotinamide adenine dinucleotide concentrations in mammalian cells. J Med Chem 50: 6458–6461. https://doi.org/10.1021/jm701001c
  5. Cantó C, Menzies KJ, Auwerx J (2015) NAD+ Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus. Cell Metab 22: 31–53. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.023
  6. Conze D, Brenner C, Kruger CL (2019) Safety and Metabolism of Long-term Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial of Healthy Overweight Adults. Sci Rep 9: 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
  7. Podyacheva E, Toropova Y (2022) SIRT1 activation and its effect on intercalated disc proteins as a way to reduce doxorubicin cardiotoxicity. Front Pharmacol 13: 1–23. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1035387
  8. Podyacheva E, Toropova Y (2021) Nicotinamide Riboside for the Prevention and Treatment of Doxorubicin Cardiomyopathy. Opportunities and Prospects. Nutrients 13: 3435. https://doi.org/10.3390/nu13103435
  9. Chen M, Tan J, Jin Z, Jiang T, Wu J, Yu X (2024) Research progress on Sirtuins (SIRTs) family modulators. Biomed Pharmacother 174. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116481
  10. Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T (2021) BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. Nat Commun 12: 1–17. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27080-3
  11. Kulikova V, Shabalin K, Nerinovski K, Dölle C, Niere M, Yakimov A, Redpath P, Khodorkovskiy M, Migaud ME, Ziegler M, Nikiforov A (2015) Generation, release, and uptake of the NAD precursor nicotinic acid riboside by human cells. J Biol Chem 290: 27124–27137. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.664458
  12. Damgaard MV, Treebak JT (2023) What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans. Sci Adv 9: 1–11. https://doi.org/10.1126/sciadv.adi4862
  13. Podyacheva E, Semenova N, Zinserling V, Mukhametdinova D, Goncharova I, Zelinskaya I, Sviridov E, Martynov M, Osipova S, Toropova Y (2022) Intravenous Nicotinamide Riboside Administration Has a Cardioprotective Effect in Chronic Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy. Int J Mol Sci 23: 1–19. https://doi.org/10.3390/ijms232113096
  14. Podyacheva EY, Semenova NY, Artyukhina ZE, Zinserling VA, Toropova YG (2024) Morphology of Doxorubicin-Induced Organopathies under Different Intravenous Nicotinamide Riboside Administration Modes. J Evol Biochem Physiol 60: 547–563. https://doi.org/10.1134/S0022093024020108
  15. Conze DB, Crespo-Barreto J, Kruger CL (2016) Safety assessment of nicotinamide riboside, a form of Vitamin B3. Hum Exp Toxicol 35: 1149–1160. https://doi.org/10.1177/0960327115626254
  16. Kourtzidis IA, Dolopikou CF, Tsiftsis AN, Margaritelis N V., Theodorou AA, Zervos IA, Tsantarliotou MP, Veskoukis AS, Vrabas IS, Paschalis V, Kyparos A, Nikolaidis MG (2018) Nicotinamide riboside supplementation dysregulates redox and energy metabolism in rats: Implications for exercise performance. Exp Physiol 103: 1357–1366. https://doi.org/10.1113/EP086964
  17. Pham TX, Bae M, Kim MB, Lee Y, Hu S, Kang H, Park YK, Lee JY (2019) Nicotinamide riboside, an NAD+ precursor, attenuates the development of liver fibrosis in a diet-induced mouse model of liver fibrosis. Biochim Biophys Acta – Mol Basis Dis 1865: 2451–2463. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2019.06.009
  18. Podyacheva E, Shmakova T, Kushnareva E, Onopchenko A, Martynov M, Andreeva D, Toropov R, Cheburkin Y, Levchuk K, Goldaeva A, Toropova Y (2022) Modeling Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy With Fibrotic Myocardial Damage in Wistar Rats. Cardiol Res 13: 339–356. https://doi.org/10.14740/cr1416
  19. Ivanov SA, Podyacheva EY, Zhuravskii SG, Toropova YG (2024) Ototoxic effect of nicotinamide riboside. Bull Exp Biol Med 177: 639–642. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2024-177-5-601-605
  20. Zelinskaya IA, Toropova YG (2018) Wire myography in modern scientific researches: Мethodical aspects. Reg blood Circ Microcirc 17: 83–89. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2018-17-1-83-89
  21. Li F, Wu C, Wang G (2024) Targeting NAD Metabolism for the Therapy of Age-Related Neurodegenerative Diseases. Neurosci Bull 40: 218–240. https://doi.org/10.1007/s12264-023-01072-3
  22. Zullo A, Mancini FP, Schleip R, Wearing S, Klingler W (2021) Fibrosis: Sirtuins at the checkpoints of myofibroblast differentiation and profibrotic activity. Wound Repair Regen 29: 650–666. https://doi.org/10.1111/wrr.12943
  23. Hwang ES, Song SB (2020) Possible adverse effects of high-dose nicotinamide: Mechanisms and safety assessment. Biomolecules 10: 1–21. https://doi.org/10.3390/biom10050687
  24. Knip M, Douek IF, Moore WPT, Gillmor HA, McLean AEM, Bingley PJ, Gale EAM (2000) Safety of high-dose nicotinamide: A review. Diabetologia 43: 1337–1345. https://doi.org/10.1007/s001250051536
  25. Wang T, Cao Y, Zheng Q, Tu J, Zhou W, He J, Zhong J, Chen Y, Wang J, Cai R, Zuo Y, Wei B, Fan Q, Yang J, Wu Y, Yi J, Li D, Liu M, Wang C, Zhou A, Li Y, Wu X, Yang W, Chin YE, Chen G, Cheng J (2019) SENP1-Sirt3 Signaling Controls Mitochondrial Protein Acetylation and Metabolism. Mol Cell 75: 823-834.e5. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.008
  26. Marcus JM, Andrabi SA (2018) Sirt3 regulation under cellular stress: Making sense of the ups and downs. Front Neurosci 12: 1–8. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00799
  27. Leung K, Quezada M, Chen Z, Kanel G, Kaplowitz N (2018) Niacin-Induced Anicteric Microvesicular Steatotic Acute Liver Failure. Hepatol Commun 2: 1293–1298. https://doi.org/10.1002/hep4.1253

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. (a) – Динамика массы тела животных экспериментальных групп. * – по сравнению с контрольной группой (Control), * – p < 0.05, ** – p < 0.01. Данные представлены как Mean ± SD. (b) – График оценки Каплана–Мейера для 600NR.

Скачать (279KB)
Метаданные
3. Рис. 2. (a) – Динамика фракции укорочения (FS) левого желудочка животных экспериментальных групп. (b) – Динамика конечно-систолического размера левого желудочка (LVIDs) животных экспериментальных групп. (c) – Динамика конечно-диастолического размера левого желудочка (LVIDd) животных экспериментальных групп. (d) – Динамика размера передней стенки в диастолу (IVS) животных экспериментальных групп. (e) – Динамика размера задней стенки в диастолу (LVPW) животных экспериментальных групп. * – по сравнению с исходным значением, ** – p < 0.01; *** – p < 0.001. Данные представлены как Mean ± SD.

Скачать (314KB)
Метаданные
4. Рис. 3. (a) – Кумулятивная кривая сократимости и значения площади под кривой (AUC) у животных экспериментальных групп. (b) – Кумулятивная кривая расслабления и значения площади под кривой (AUC) у животных экспериментальных групп. * – по сравнению с контрольной группой (Control), p < 0.05.

Скачать (245KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Процент фиброза в эпикардиальной (a), периваскулярной (b) и интерстициальной (c) зонах левого желудочка у животных экспериментальных групп. (d) – Масса сердца у животных экспериментальных групп. * – По сравнению с контрольной группой (Control); # – по сравнению с 150NR группой; @ – по сравнению с 300NR группой; ^ – по сравнению с 450NR группой (*/#/@/^ – p < 0.01; **/##/@@/^^ – p < 0.01; ***/###/@@@/^^^ – p < 0.001). Данные представлены как медиана [25-й процентиль; 75-й процентиль].

Скачать (161KB)
Метаданные
6. Рис. 5. (a) – Репрезентативные фотографии почки животных экспериментальных групп. Окраска гематоксилином-эозином, ×50, ×100. (b) – Репрезентативные фотографии печени животных экспериментальных групп. Окраска гематоксилином-эозином, ×100.

Скачать (1MB)
Метаданные
7. Рис. 6. Биохимические показатели животных экспериментальных групп. (a) – АЛТ. (b) – АСТ. (c) – Креатинин. * – по сравнению с контрольной группой (Control); # – по сравнению с 150NR группой; @ – по сравнению с 300NR группой (*/#/@ – p < 0.05; **/##/@@ – p < 0.01; ***/###/@@@ – p < 0.001). Данные представлены как медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль).

Скачать (145KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Оценка апоптоза с помощью TUNEL-анализа у животных экспериментальных групп. (a) – TUNEL-позитивные клетки видны в виде ядер, окрашенных в зеленый цвет. Стрелками указаны нейроны в апоптозе, звездочкой – аутофлуоресценция мышцы, ×200. (b) – Процент TUNEL-позитивных клеток также был рассчитан и показан в виде графика. Данные представлены как Mean ± SD.

Скачать (352KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025