Molecular BiologyMolecular BiologyМолекулярная биология0026-89843034-5553The Russian Academy of Sciences69967610.7868/S3034555325060041ГЕНОМИКА. ТРАНСКРИПТОМИКАResearch ArticlePersonalised Pharmacotherapy with Sertraline in Patients with Anxiety—Depressive Disorder Based on Omics BiomarkersПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРТРАЛИНОМ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ НА ОСНОВЕ ОМИКСНЫХ БИОМАРКЕРОВ: ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕGareevaA. EГарееваА. Эannagareeva@yandex.ruNasibullinT. RНасибуллинТ. Рemail@example.comPozdnyakovS. AПоздняковС. Аemail@example.comBorodinaL. SБородинаЛ. Сemail@example.comTimerbulatovI. FТимербулатовИ. Фemail@example.comBaymeevaN. VБаймееваН. Вemail@example.comBagaevD. EБагаевД. Эemail@example.comSmirnovV. VСмирновВ. Вemail@example.comInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Federal Research Centre, Russian Academy of SciencesИнститут биохимии и генетики Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наукRussian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской ФедерацииMoscow Scientific and Practical Centre of Narcology, Moscow City Health DepartmentМосковский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города МосквыRepublican Narrological Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan № 1Республиканский наркологический диспансер № 1 Минздрава Республики БашкортостанScientific Center for Mental HealthНаучный центр психического здоровьяState Scientific Centre “Institute of Immunology”, Federal Medical and Biological AgencyГосударственный научный центр “Институт иммунологии” Федерального медико-биологического агентстваFirst Moscow State Medical University I.M. Sechenov, Ministry of Health of the Russian FederationПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации25122025596VOL 59, NO6 (2025)ТОМ 59, №6 (2025)92893727122025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://vietnamjournal.ru/0026-8984/article/view/699676

Sertraline, a selective serotonin reuptake inhibitor, is widely used as a first-line drug for anxiety and depressive disorders. Clinical efficacy and adverse reactions observed with antidepressants are closely related to the concentration of the drug in the patient’s blood, but the vast majority of antidepressants demonstrate significant pharmacokinetic variability, leading to pronounced interindividual differences in the steady-state concentration of the drug in the blood and its efficacy even with the same dosing regimen. In this regard, it becomes obvious that genetic markers alone are not enough to obtain the most complete profile of the efficacy and safety of a drug; a combination of genotyping methods with omics biomarkers is necessary. As a result of examination of patients diagnosed with mixed anxiety-depressive disorder (F41.2), residents of the Republic of Bashkortostan, it was found that polymorphic variants rs16947 (CYP2D6*2), rs389209 (CYP2D6*4), rs1065852 (CYP2D6*10) of the CYP2D6 gene do not have a significant effect on the activity of CYP2D6. Genetically determined variations in the activity of the CYP2D6 isoenzyme lead to differences in the metabolism of sertraline and its active metabolite N-desmethylsertraline in different patients, which causes variability in their concentrations in blood plasma. A statistically significant increase in the plasma concentrations of sertraline and N-desmethylsertraline was found in patients carrying slow allelic variants rs3892097, rs1065852, rs16947 of the CYP2D6 gene. A statistically significant moderate inverse correlation was found between the dose and the metabolic ratio C6-HO-THBC/CP. The results obtained are preliminary, which makes it necessary to continue the study with an expanded sample size.

Сертралин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина – широко применяется в качестве препарата первой линии при тревожных и депрессивных расстройствах. Клиническая эффективность и нежелательные побочные реакции, наблюдаемые при приеме антидепрессантов, тесно связаны с концентрацией препарата в крови пациента, однако подавляющее большинство антидепрессантов демонстрируют значительную фармакокинетическую изменчивость, приводящую к выраженным межиндивидуальным различиям в равновесной концентрации препарата в крови и его эффективности даже при одинаковом режиме дозирования. В связи с этим становится очевидным, что для получения наиболее полного профиля эффективности и безопасности лекарственного средства недостаточно только генетических маркеров, необходима комбинация методов генотипирования с омиксными биомаркерами. В результате обследования пациентов с диагнозом смешанное тревожно-депрессивное расстройство (F41.2), проживающих в Республике Башкортостан, обнаружили, что полиморфные варианты rs16947 (CYP2D6*2), rs389209 (CYP2D6*4), rs1065852 (CYP2D6*10) гена CYP2D6 не оказывают значимого влияния на активность CYP2D6. Генетически детерминированные вариации в активности изофермента CYP2D6 приводят к различиям в метаболизме сертралина и его активного метаболита N-десметилсертралина у разных пациентов, что обусловливает вариабельность их концентраций в плазме крови. Обнаружено статистически значимое повышение концентраций сертралина и N-десметилсертралина в плазме больных, носителей медленных аллельных вариантов rs3892097, rs1065852, rs16947 гена CYP2D6. Выявлена статистически значимая умеренная обратная корреляция между дозой и метаболическим отношением C6-HO-THBC/пиколин. Полученные результаты носят предварительный характер, что делает необходимым продолжение исследования на выборке большего размера.

sertralineselective serotonin reuptake inhibitorspharmacogeneticsphenotypingsteady state concentrationCYP2D6 genepolymorphic variantsсертралинселективные ингибиторы обратного захвата серотонинафармакогенетикафенотипированиеравновесная концентрацияген CYP2D6полиморфные вариантыИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-00378, https://rscf.ru/project/24-25-00378/Khedr A., Ali A., Ibrahim T.S., Kammoun A.K. (2025) Preparation and pharmacokinetic evaluation of a sertraline-methylpropyphenazone prodrug: a comparative metabolic study on the plasma and brain tissues of rats using LC-MS/MS analysis. RSC Adv. 15, 2800–2809.Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., Chainani A., Atkinson L.Z., Ogawa Y., Leucht S., Ruhe H.G., Turner E.H., Higgins J.P.T., Egger M., Takeshima N., Hayasaka Y., Imai H., Shinohara K., Tajika A., Ioannidis J.P.A., Geddes J.R. (2018) Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 391, 1357–1366.Bråten L.S., Haslemo T., Jukic M.M., Ingelman-Sundberg M., Molden E., Kringen M.K. (2020) Impact of CYP2C19 genotype on sertraline exposure in 1200 Scandinavian patients. Neuropsychopharmacology. 45, 570–576.Lundmark J., Reis M., Bengtsson F. (2000) Therapeutic drug monitoring of sertraline: variability factors as displayed in a clinical setting. Ther. Drug Monit. 22, 446–454.Hedayati S.S., Gregg L.P., Carmody T., Jain N., Toups M., Rush A.J., Toto R.D., Trivedi M.H. (2017) Effect of sertraline on depressive symptoms in patients with chronic kidney disease without dialysis dependence: the CAST randomized clinical trial. JAMA. 318, 1876–1890.Phogole C.M., Hastie R., Kellermann T. (2023) A simple and sensitive LC-MS/MS method for the quantitation of sertraline and N-desmethylsertraline in human plasma. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 1228, 123827.Colombo A., Cafaro R., Di Bernardo I., Mereghetti M., Cerolini L., Giacovelli L., Giorgetti F., Vanzetto S., Girone N., Savasi V., Cetin I., Clementi E., Bosi M.F., Vigano C.A., Dell'Osso B. (2024) Relevance of pharmacogenetic analyses and therapeutic drug monitoring of antidepressants for an individualized treatment of peripartum psychopathology. Int. Clin. Psychopharmacol. 39, 106–112.Powelett E.A., Taylor Z.L., Mizuno T., Vaughn S.E., Desta Z., Strawn J.R., Ramsey L.B. (2023) Escitalopram and sertraline population pharmacokinetic analysis in pediatric patients. Clin. Pharmacokinet. 62, 1621–1637.Zhang Z., Guo Z., Tan Y., Li L., Wang Z., Wen Y., Huang S., Shang D. (2024) Population pharmacokinetic approach to guide personalized sertraline treatment in Chinese patients. Heliyon. 10, e25231.Rudberg I., Hermann M., Refsum H., Molden E. (2008) Serum concentrations of sertraline and N-desmethyl sertraline in relation to CYP2C19 genotype in psychiatric patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 64, 1181–1188.Saiz-Rodriguez M., Belmonte C., Román M., Ochoa D., Koller D., Talegón M., Ovejero-Benito M.C., López-Rodriguez R., Cabaleiro T., Abad-Santos F. (2018) Effect of polymorphisms on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of sertraline in healthy volunteers. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 122, 501–511.DeVane C.L., Liston H.L., Markowitz J.S. (2002) Clinical pharmacokinetics of sertraline. Clin. Pharmacokinet. 41, 1247–1266.Смирнов В.В., Абрашин Р.Х., Егоренков Е.А., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Пермяков Р.А. (2015) Влияние изофермента CYP2D6 на метаболизм лекарственных препаратов и методы определения его активности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 3, 32–35.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Petukhov A.E., Pankratenko E.P., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Torrado M.V., Shipitsyn V.V., Bryun E.A., Sychev D.A. (2021) Impact of CYP2D6 polymorphism on equilibrium concentration of fluoxetine in patients diagnosed with major depressive disorder and comorbid alcohol use disorders. J. Psychiatr. Pract. 27, 372–379.Castillo C.E.C., Garibay S.E.M., Segovia R.D.C.M., Guzmán S.Z., Cook H.J., Contreras M.O., Moreno S.R. (2024) Population pharmacokinetics of sertraline in psychiatric and substance use disorders. J. Clin. Pharmacol. 64, 1267–1277.Monfort A. Cardoso E., Eap C.B., Ansermot N., Crettol S., Fischer Fumeaux C.J., Graz M.B., Harari M.M., Weisskopf E., Gandia P., Allegaert K., Annaert P., Nordeng H., Hascoët J.M., Claris O., Epiney M., Ferreira E., Leclair G., Csajka C., Panchaud A., Guidi M.; Collaborators of the SSRI Breast Milk study. (2024) A population pharmacokinetic model for sertraline in women during the perinatal period-A contribution from the ConcePTION project. Br. J. Clin. Pharmacol. 90, 2849–2860.Preskorn S.H., Greenblatt D.J., Flockhart D., Luo Y., Perloff E.S., Harmatz J.S., Baker B., Klick-Davis A., Desta Z., Burt T. (2007) Comparison of duloxetine, escitalopram, and sertraline effects on cytochrome P450 2D6 function in healthy volunteers. J. Clin. Psychopharmacol. 27, 28–34.Jang J.H., Jeong S.H. (2024) Population pharmacokinetic modeling study and discovery of covariates for the antidepressant sertraline, a serotonin selective reuptake inhibitor. Comput. Biol. Med. 183, 109319.Sychev D.A., Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Grishina E.A., Savchenko L.M., Bryun E.A. (2016) The correlation between CYP2D6 isoenzyme activity and haloperidol efficacy and safety profile in patients with alcohol addiction during the exacerbation of the addiction. Pharmgenomics. Pers. Med. 9, 89–95.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Smirnov V.V., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Chumakov E.M., Bryun E.A., Sychev D.A. (2019) Effects of CYP2D6 activity on the efficacy and safety of mirtazapine in patients with depressive disorders and comorbid alcohol use disorder. Can. J. Physiol. Pharmacol. 97, 781–785.Skryabin V., Zastrozhin M., Parkhomenko A., Lauschke V.M., Smirnov V., Petukhov A., Pankratenko E., Pozdnyakov S., Koporov S., Denisenko N., Akmalova K., Bryun E., Sychev D. (2022) Genetic testing is superior over endogenous pharmacometabolomic markers to predict safety of haloperidol in patients with alcohol-induced psychotic disorder. Curr. Drug. Metab. 23, 1067–1071.Mauri M.C., Laini V., Cerveri G., Scalvini M.E., Volonteri L.S., Regispani F., Malvini L., Manfré S., Boscati L., Panza G. (2002) Clinical outcome and tolerability of sertraline in major depression: a study with plasma levels. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 26, 597–601.Wang J.H., Liu Z.Q., Wang W., Chen X.P., Shu Y., He N., Zhou H.H. (2001) Pharmacokinetics of sertraline in relation to genetic polymorphism of CYP2C19. Clin. Pharmacol. Ther. 70, 42–47.Koe B.K., Weissman A., Welch W.M., Browne R.G. (1983) Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 226, 686–700.Owens M.J., Morgan W.N., Plott S.J., Nemeroff C.B. (1997) Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1305–1322.